Nell'ambito della medicina moderna, gli antibiotici si sono dimostrati uno dei progressi più significativi, riducendo drasticamente l'incidenza e i tassi di mortalità associati alle infezioni microbiche. La loro capacità di alterare gli esiti clinici delle infezioni batteriche ha prolungato l'aspettativa di vita di innumerevoli pazienti. Gli antibiotici sono fondamentali in procedure mediche complesse, tra cui interventi chirurgici, impianti, trapianti e chemioterapia. Tuttavia, l'emergere di patogeni resistenti agli antibiotici è diventata una preoccupazione crescente, riducendo nel tempo l'efficacia di questi farmaci. Casi di resistenza agli antibiotici sono stati documentati in tutte le categorie di antibiotici, a causa delle mutazioni microbiche. La pressione selettiva esercitata dai farmaci antimicrobici ha contribuito all'aumento di ceppi resistenti, rappresentando una sfida significativa per la salute globale.
Per contrastare il problema urgente della resistenza antimicrobica, è essenziale attuare efficaci politiche di controllo delle infezioni che limitino la diffusione di patogeni resistenti, riducendo al contempo l'utilizzo di antibiotici. Inoltre, vi è un'urgente necessità di metodi di trattamento alternativi. L'ossigenoterapia iperbarica (OTI) si è rivelata una promettente modalità in questo contesto, prevedendo l'inalazione di ossigeno al 100% a specifici livelli di pressione per un determinato periodo di tempo. Posizionata come trattamento primario o complementare per le infezioni, l'OTI può offrire nuove speranze nel trattamento delle infezioni acute causate da patogeni resistenti agli antibiotici.
Questa terapia è sempre più utilizzata come trattamento primario o alternativo per diverse patologie, tra cui infiammazioni, avvelenamento da monossido di carbonio, ferite croniche, malattie ischemiche e infezioni. Le applicazioni cliniche dell'OTI nel trattamento delle infezioni sono profonde, offrendo vantaggi inestimabili ai pazienti.
Applicazioni cliniche dell'ossigenoterapia iperbarica nelle infezioni
Le evidenze attuali supportano ampiamente l'applicazione dell'OTI, sia come trattamento autonomo che aggiuntivo, presentando benefici significativi per i pazienti infetti. Durante l'OTI, la pressione arteriosa dell'ossigeno nel sangue può raggiungere i 2000 mmHg e il conseguente elevato gradiente pressione ossigeno-tissutale può aumentare i livelli di ossigeno tissutale fino a 500 mmHg. Tali effetti sono particolarmente utili nel promuovere la guarigione delle risposte infiammatorie e delle alterazioni microcircolatorie osservate in ambienti ischemici, nonché nella gestione della sindrome compartimentale.
L'OTI può anche avere un impatto sulle condizioni che dipendono dal sistema immunitario. La ricerca indica che l'OTI può sopprimere le sindromi autoimmuni e le risposte immunitarie indotte da antigeni, contribuendo a mantenere la tolleranza del trapianto riducendo la circolazione di linfociti e leucociti e modulando al contempo le risposte immunitarie. Inoltre, l'OTIsupporta la guarigionenelle lesioni cutanee croniche stimolando l'angiogenesi, un processo fondamentale per una migliore guarigione. Questa terapia favorisce anche la formazione di matrice collagenica, una fase essenziale nella guarigione delle ferite.
Particolare attenzione deve essere prestata ad alcune infezioni, in particolare quelle profonde e difficili da trattare, come la fascite necrotizzante, l'osteomielite, le infezioni croniche dei tessuti molli e l'endocardite infettiva. Una delle applicazioni cliniche più comuni dell'OTI riguarda le infezioni cutanee e dei tessuti molli e le osteomieliti associate a bassi livelli di ossigeno, spesso causate da batteri anaerobi o resistenti.
1. Infezioni del piede diabetico
piede diabeticoLe ulcere sono una complicanza diffusa tra i pazienti diabetici, colpendo fino al 25% di questa popolazione. Le infezioni insorgono frequentemente in queste ulcere (rappresentando il 40%-80% dei casi) e portano a un aumento della morbilità e della mortalità. Le infezioni del piede diabetico (DFI) consistono solitamente in infezioni polimicrobiche con una varietà di patogeni batterici anaerobi identificati. Diversi fattori, tra cui difetti della funzionalità dei fibroblasti, problemi di formazione del collagene, meccanismi immunitari cellulari e funzionalità dei fagociti, possono ostacolare la guarigione delle ferite nei pazienti diabetici. Diversi studi hanno identificato la compromissione dell'ossigenazione cutanea come un forte fattore di rischio per le amputazioni correlate alle DFI.
Come una delle attuali opzioni per il trattamento dell'infarto miocardico acuto (DFI)È stato dimostrato che l'OTI migliora significativamente i tassi di guarigione delle ulcere del piede diabetico, riducendo di conseguenza la necessità di amputazioni e interventi chirurgici complessi. Non solo riduce al minimo la necessità di procedure ad alto impiego di risorse, come interventi chirurgici con lembo e innesti cutanei, ma presenta anche costi inferiori ed effetti collaterali minimi rispetto alle opzioni chirurgiche. Uno studio di Chen et al. ha dimostrato che più di 10 sedute di OTI hanno portato a un miglioramento del 78,3% dei tassi di guarigione delle ferite nei pazienti diabetici.
2. Infezioni necrotizzanti dei tessuti molli
Le infezioni necrotizzanti dei tessuti molli (NSTI) sono spesso polimicrobiche, derivano tipicamente da una combinazione di patogeni batterici aerobici e anaerobi e sono spesso associate alla produzione di gas. Sebbene le NSTI siano relativamente rare, presentano un alto tasso di mortalità a causa della loro rapida progressione. Una diagnosi e un trattamento tempestivi e appropriati sono fondamentali per ottenere esiti favorevoli e l'OTI è stata raccomandata come metodo aggiuntivo per la gestione delle NSTI. Sebbene permangano controversie sull'uso dell'OTI nelle NSTI a causa della mancanza di studi prospettici controllati,prove suggeriscono che potrebbe essere correlato con tassi di sopravvivenza migliorati e conservazione degli organi nei pazienti con NSTIUno studio retrospettivo ha indicato una significativa riduzione dei tassi di mortalità tra i pazienti con NSTI sottoposti a HBOT.
1.3 Infezioni del sito chirurgico
Le ISC possono essere classificate in base alla sede anatomica dell'infezione e possono derivare da diversi agenti patogeni, inclusi batteri sia aerobi che anaerobi. Nonostante i progressi nelle misure di controllo delle infezioni, come le tecniche di sterilizzazione, l'uso di antibiotici profilattici e i miglioramenti nelle pratiche chirurgiche, le ISC rimangono una complicanza persistente.
Una revisione significativa ha indagato l'efficacia dell'OTI nella prevenzione delle ISC profonde nella chirurgia della scoliosi neuromuscolare. L'OTI preoperatoria può ridurre significativamente l'incidenza delle ISC e facilitare la guarigione delle ferite. Questa terapia non invasiva crea un ambiente in cui i livelli di ossigeno nei tessuti della ferita sono elevati, il che è stato associato all'azione di distruzione ossidativa contro i patogeni. Inoltre, contrasta la riduzione dei livelli di sangue e di ossigeno che contribuisce allo sviluppo delle ISC. Oltre ad altre strategie di controllo delle infezioni, l'OTI è stata raccomandata in particolare per interventi chirurgici puliti-contaminati come le procedure colorettali.
1.4 Ustioni
Le ustioni sono lesioni causate da calore estremo, corrente elettrica, sostanze chimiche o radiazioni e possono comportare alti tassi di morbilità e mortalità. L'OTI è utile nel trattamento delle ustioni aumentando i livelli di ossigeno nei tessuti danneggiati. Sebbene studi su animali e clinici presentino risultati contrastanti riguardol'efficacia dell'OTI nel trattamento delle ustioniUno studio condotto su 125 pazienti ustionati ha indicato che l'OTI non ha avuto un impatto significativo sui tassi di mortalità o sul numero di interventi chirurgici eseguiti, ma ha ridotto il tempo medio di guarigione (19,7 giorni rispetto a 43,8 giorni). L'integrazione dell'OTI con la gestione completa delle ustioni potrebbe controllare efficacemente la sepsi nei pazienti ustionati, riducendo i tempi di guarigione e il fabbisogno di liquidi. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche prospettiche approfondite per confermare il ruolo dell'OTI nella gestione delle ustioni estese.
1.5 Osteomielite
L'osteomielite è un'infezione delle ossa o del midollo osseo, spesso causata da agenti patogeni batterici. Il trattamento dell'osteomielite può essere difficile a causa della scarsa irrorazione sanguigna delle ossa e della limitata penetrazione degli antibiotici nel midollo. L'osteomielite cronica è caratterizzata da agenti patogeni persistenti, lieve infiammazione e formazione di tessuto osseo necrotico. L'osteomielite refrattaria si riferisce a infezioni ossee croniche che persistono o si ripresentano nonostante un trattamento appropriato.
È stato dimostrato che l'OTI migliora significativamente i livelli di ossigeno nei tessuti ossei infetti. Numerose serie di casi e studi di coorte indicano che l'OTI migliora i risultati clinici nei pazienti con osteomielite. Sembra agire attraverso vari meccanismi, tra cui l'aumento dell'attività metabolica, la soppressione dei patogeni batterici, il potenziamento degli effetti antibiotici, la riduzione dell'infiammazione e la promozione della guarigione.processi. Dopo l'OTI, dal 60% all'85% dei pazienti con osteomielite cronica refrattaria mostrano segni di soppressione dell'infezione.
1.6 Infezioni fungine
A livello globale, oltre tre milioni di persone soffrono di infezioni fungine croniche o invasive, che causano oltre 600.000 decessi all'anno. I risultati del trattamento delle infezioni fungine sono spesso compromessi da fattori come l'alterazione dello stato immunitario, patologie sottostanti e caratteristiche di virulenza del patogeno. L'OTI sta diventando un'opzione terapeutica interessante per le infezioni fungine gravi grazie alla sua sicurezza e alla sua natura non invasiva. Studi indicano che l'OTI potrebbe essere efficace contro patogeni fungini come Aspergillus e Mycobacterium tuberculosis.
L'OTI promuove effetti antimicotici inibendo la formazione di biofilm di Aspergillus, con una maggiore efficienza osservata nei ceppi privi dei geni della superossido dismutasi (SOD). Le condizioni di ipossia durante le infezioni fungine pongono difficoltà alla somministrazione di farmaci antimicotici, rendendo l'aumento dei livelli di ossigeno dovuto all'OTI un intervento potenzialmente benefico, sebbene siano necessarie ulteriori ricerche.
Le proprietà antimicrobiche dell'OTI
L'ambiente iperossico creato dall'OTI innesca cambiamenti fisiologici e biochimici che stimolano le proprietà antibatteriche, rendendola un'efficace terapia aggiuntiva contro le infezioni. L'OTI dimostra effetti notevoli contro i batteri aerobi e, prevalentemente, contro i batteri anaerobi attraverso meccanismi quali l'attività battericida diretta, il potenziamento delle risposte immunitarie e gli effetti sinergici con specifici agenti antimicrobici.
2.1 Effetti antibatterici diretti dell'OTI
L'effetto antibatterico diretto dell'OTI è in gran parte attribuito alla generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), tra cui anioni superossido, perossido di idrogeno, radicali idrossilici e ioni idrossilici, tutti prodotti durante il metabolismo cellulare.
L'interazione tra O₂ e componenti cellulari è essenziale per comprendere come si formano i ROS all'interno delle cellule. In determinate condizioni, denominate stress ossidativo, l'equilibrio tra la formazione di ROS e la loro degradazione viene alterato, portando a livelli elevati di ROS nelle cellule. La produzione di superossido (O₂⁻) è catalizzata dalla superossido dismutasi, che successivamente converte O₂⁻ in perossido di idrogeno (H₂O₂). Questa conversione è ulteriormente amplificata dalla reazione di Fenton, che ossida Fe²⁺ per generare radicali idrossilici (·OH) e Fe³⁺, innescando così una sequenza redox dannosa che porta alla formazione di ROS e al danno cellulare.
Gli effetti tossici dei ROS colpiscono componenti cellulari critici come DNA, RNA, proteine e lipidi. In particolare, il DNA è un bersaglio primario della citotossicità mediata da H₂O₂, poiché altera le strutture del desossiribosio e danneggia le composizioni basiche. Il danno fisico indotto dai ROS si estende alla struttura ad elica del DNA, potenzialmente derivante dalla perossidazione lipidica innescata dai ROS. Ciò sottolinea le conseguenze negative di livelli elevati di ROS nei sistemi biologici.
Azione antimicrobica delle ROS
Le ROS svolgono un ruolo fondamentale nell'inibizione della crescita microbica, come dimostrato dalla generazione di ROS indotta dall'OTI. Gli effetti tossici delle ROS colpiscono direttamente i costituenti cellulari come DNA, proteine e lipidi. Alte concentrazioni di specie attive dell'ossigeno possono danneggiare direttamente i lipidi, portando alla perossidazione lipidica. Questo processo compromette l'integrità delle membrane cellulari e, di conseguenza, la funzionalità dei recettori e delle proteine associati alla membrana.
Inoltre, le proteine, che sono anche importanti bersagli molecolari delle ROS, subiscono specifiche modificazioni ossidative a livello di vari residui amminoacidici come cisteina, metionina, tirosina, fenilalanina e triptofano. Ad esempio, è stato dimostrato che l'OTI induce alterazioni ossidative in diverse proteine di E. coli, tra cui il fattore di allungamento G e DnaK, influenzandone così le funzioni cellulari.
Migliorare l'immunità tramite l'OTI
Le proprietà antinfiammatorie dell'OTISono stati documentati effetti cruciali nell'alleviare il danno tissutale e nel sopprimere la progressione dell'infezione. L'OTI ha un impatto significativo sull'espressione di citochine e altri regolatori infiammatori, influenzando la risposta immunitaria. Vari sistemi sperimentali hanno osservato cambiamenti differenziali nell'espressione genica e nella generazione di proteine dopo l'OTI, che possono sovraregolare o sottoregolare i fattori di crescita e le citochine.
Durante il processo di ossigenoterapia iperbarica (HBOT), l'aumento dei livelli di O₂ innesca una serie di risposte cellulari, come la soppressione del rilascio di mediatori pro-infiammatori e la promozione dell'apoptosi dei linfociti e dei neutrofili. Nel complesso, queste azioni potenziano i meccanismi antimicrobici del sistema immunitario, facilitando così la guarigione delle infezioni.
Inoltre, studi suggeriscono che l'aumento dei livelli di O₂ durante l'OTI può ridurre l'espressione di citochine pro-infiammatorie, tra cui l'interferone-gamma (IFN-γ), l'interleuchina-1 (IL-1) e l'interleuchina-6 (IL-6). Questi cambiamenti includono anche la riduzione del rapporto tra cellule T CD4:CD8 e la modulazione di altri recettori solubili, con conseguente aumento dei livelli di interleuchina-10 (IL-10), fondamentale per contrastare l'infiammazione e favorire la guarigione.
Le attività antimicrobiche dell'OTI sono interconnesse con complessi meccanismi biologici. È stato riportato che sia il superossido che l'aumento della pressione promuovono in modo incoerente l'attività antibatterica indotta dall'OTI e l'apoptosi dei neutrofili. Dopo l'OTI, un marcato aumento dei livelli di ossigeno aumenta le capacità battericide dei neutrofili, una componente essenziale della risposta immunitaria. Inoltre, l'OTI sopprime l'adesione dei neutrofili, mediata dall'interazione delle β-integrine presenti sui neutrofili con le molecole di adesione intercellulare (ICAM) presenti sulle cellule endoteliali. L'OTI inibisce l'attività dell'integrina β-2 dei neutrofili (Mac-1, CD11b/CD18) attraverso un processo mediato dall'ossido nitrico (NO), contribuendo alla migrazione dei neutrofili verso il sito di infezione.
Il preciso riarrangiamento del citoscheletro è necessario affinché i neutrofili possano fagocitare efficacemente i patogeni. È stato dimostrato che la S-nitrosilazione dell'actina stimola la polimerizzazione dell'actina, facilitando potenzialmente l'attività fagocitaria dei neutrofili dopo il pretrattamento con HBOT. Inoltre, l'HBOT promuove l'apoptosi nelle linee cellulari T umane attraverso vie mitocondriali, con una morte linfocitaria accelerata dopo l'HBOT. Il blocco della caspasi-9, senza impatto sulla caspasi-8, ha dimostrato gli effetti immunomodulatori dell'HBOT.
Gli effetti sinergici dell'OTI con agenti antimicrobici
Nelle applicazioni cliniche, l'OTI viene spesso utilizzata insieme agli antibiotici per combattere efficacemente le infezioni. Lo stato iperossico raggiunto durante l'OTI può influenzare l'efficacia di alcuni antibiotici. La ricerca suggerisce che specifici farmaci battericidi, come β-lattamici, fluorochinoloni e aminoglicosidi, non solo agiscono attraverso meccanismi intrinseci, ma si basano anche in parte sul metabolismo aerobico dei batteri. Pertanto, la presenza di ossigeno e le caratteristiche metaboliche dei patogeni sono fondamentali nella valutazione degli effetti terapeutici degli antibiotici.
Prove significative hanno dimostrato che bassi livelli di ossigeno possono aumentare la resistenza di Pseudomonas aeruginosa alla piperacillina/tazobactam e che un ambiente povero di ossigeno contribuisce anche all'aumento della resistenza di Enterobacter cloacae all'azitromicina. Al contrario, alcune condizioni di ipossia possono aumentare la sensibilità batterica agli antibiotici tetraciclinici. L'OTI funge da valido metodo terapeutico aggiuntivo inducendo il metabolismo aerobico e riossigenando i tessuti infetti ipossici, aumentando di conseguenza la sensibilità dei patogeni agli antibiotici.
Negli studi preclinici, la combinazione di ossigenoterapia iperbarica (HBOT), somministrata due volte al giorno per 8 ore a 280 kPa, insieme a tobramicina (20 mg/kg/die), ha ridotto significativamente la carica batterica nell'endocardite infettiva da Staphylococcus aureus. Ciò dimostra il potenziale dell'OTI come trattamento ausiliario. Ulteriori studi hanno rivelato che a 37 °C e a una pressione di 3 ATA per 5 ore, l'OTI ha notevolmente migliorato gli effetti dell'imipenem contro Pseudomonas aeruginosa infettata da macrofagi. Inoltre, la modalità combinata di OTI con cefazolina si è rivelata più efficace nel trattamento dell'osteomielite da Staphylococcus aureus nei modelli animali rispetto alla sola cefazolina.
L'OTI aumenta inoltre significativamente l'azione battericida della ciprofloxacina contro i biofilm di Pseudomonas aeruginosa, in particolare dopo 90 minuti di esposizione. Questo potenziamento è attribuito alla formazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) endogene e mostra una maggiore sensibilità nei mutanti con difetto di perossidasi.
Nei modelli di pleurite causata da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA), l'effetto sinergico di vancomicina, teicoplanina e linezolid con l'OTI ha mostrato un'efficacia significativamente aumentata contro l'MRSA. Il metronidazolo, un antibiotico ampiamente utilizzato nel trattamento di gravi infezioni anaerobiche e polimicrobiche come le infezioni del piede diabetico (DFI) e le infezioni del sito chirurgico (SSI), ha mostrato una maggiore efficacia antimicrobica in condizioni anaerobiche. Sono necessari studi futuri per esplorare gli effetti antibatterici sinergici dell'OTI combinata con metronidazolo sia in vivo che in vitro.
L'efficacia antimicrobica dell'OTI sui batteri resistenti
Con l'evoluzione e la diffusione di ceppi resistenti, gli antibiotici tradizionali spesso perdono la loro efficacia nel tempo. Inoltre, l'OTI può rivelarsi essenziale nel trattamento e nella prevenzione delle infezioni causate da patogeni multiresistenti, fungendo da strategia critica quando i trattamenti antibiotici falliscono. Numerosi studi hanno riportato i significativi effetti battericidi dell'OTI sui batteri resistenti clinicamente rilevanti. Ad esempio, una sessione di OTI di 90 minuti a 2 ATM ha ridotto sostanzialmente la crescita di MRSA. Inoltre, nei modelli di rapporto, l'OTI ha potenziato gli effetti antibatterici di vari antibiotici contro le infezioni da MRSA. Alcuni studi hanno confermato l'efficacia dell'OTI nel trattamento dell'osteomielite causata da Klebsiella pneumoniae produttore di OXA-48 senza richiedere l'aggiunta di antibiotici.
In sintesi, l'ossigenoterapia iperbarica rappresenta un approccio multiforme al controllo delle infezioni, migliorando la risposta immunitaria e amplificando al contempo l'efficacia degli agenti antimicrobici esistenti. Grazie a una ricerca e sviluppo approfonditi, ha il potenziale per mitigare gli effetti della resistenza agli antibiotici, offrendo speranza nella continua lotta contro le infezioni batteriche.
Data di pubblicazione: 28 febbraio 2025